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用药物成功诱导全能干细胞,成果意义有多大?

作者:转载     发布时间:2022-6-30 点击数:223

 

近日, 清华大学丁胜 、刘康及马天骅作为共同通讯在Nature 在线发表题为“Induction of mouse totipotent stem cells by a defined chemical cocktail”的研究论文,该研究展示了通过三种小分子 TTNPB、1-Azakenpaulllone 和 WS6 的组合可以将小鼠多能干细胞(PSCs)诱导成具备转变为完整有机体潜能的全能干细胞(TotiSCs),而且可以在实验室中保持这些诱导细胞的全能型(胚内和胚外分化潜力)。如果这次证明是真的,将会是人类历史上一项重大的突破,在分享这一喜讯的同时,今天就从五方面来和大家聊聊这次的实验吧!

1,该研究的背景

2,这个研究是什么?

3,这个研究和之前中科院/华大的nature

4,为什么要等一等

5,假如证明是真的,有什么意义?

01,该研究的背景

在开始前,我们先来说一说背景

干细胞,大家应该比较熟悉,能够进行分化,通俗地说,就是变成多种类型的细胞。

当然,根据干性,可以分为许多类。比如干性最强的全能干细胞,能够分化成所有的细胞类型。多能干细胞,能够分化成一系列细胞类型。当然还有专能干细胞,比如我们的造血干细胞。而理论上,最完美的干细胞,那就是我们受精卵这种,我们人类就是从一颗受精卵起步最后成为一个完整个体。

但是,干细胞有个问题,就是在现实中,这东西会面临一个最大的考验:时间。随着时间的推进,人体的干细胞也在逐步分化,逐步失去干性。比如在囊胚期,干性强的细胞很多;到了出生的时候,基本上只剩下部分多能干细胞了,全能干细胞一般认为已经没了;而到了我们成人,更是只剩下极少数的专能干细胞了,比如造血干细胞之类的。

所以对于一个成人来说,你想找多能或者全能干细胞,没门。

于是,穷则思变,那么,我们能不能人造个干细胞呢?这就引出了当今干细胞领域最热门的一个领域:人工诱导多能干细胞。

2006年山中伸弥率先在cell上发表了研究,首次从成熟的体细胞诱导出干细胞,这就是著名的人工诱导干细胞,而他也因此获得了2012年的诺贝尔奖,差点刷新了诺奖生理或医学奖记录,毕竟这个奖的验证周期很长。

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而山中伸弥用了4个因子,分别是:Oct3/4、Sox2、Klf4 和 c-Myc,被称为山中因子,然后用病毒载体将四个转录因子导入到细胞中。

但是,这几个因子,有点问题。其中有癌症因子c-myc,转录因子KLF4,还用了病毒载体,可以说“五毒俱全”,尽管后续认为,风险一般,但是要知道,在临床应用中,这些因子多少有点像定时炸弹,谁知道万一哪天移植了这细胞,结果得了癌症,图了个啥。

所以,这些年,干细胞领域有一个分支就是验证这些因子的风险,同时寻找新因子,比如2017年science上就有一个找到了早期的mirna可以扩张胚干的潜能。于是,一个新的分支出现了:既然生物因子风险太大,那么,能不能用化学因子呢?

化学因子好处多,比如,简单清晰容易研究,而且,化学因子比起生物因子,那更是在实践中耐操啊(想一想,生物药条件多,打个胰岛素还要冰箱还要讲究方法有效期短,而像二甲双胍这种药物,经久耐用)。

操作简单,时空调控容易,作用可逆,还能规避基因操作问题,这就是一个热门领域:化学重编程。

02,这个研究是什么?

就像我们上面说的,既然生物因子问题不少,那么,找化学因子,更好嘛。本文的研究就是这样来的。办法和山中伸弥当时类似,就是筛选。

当初他们找了3000多个个小分子药物组合,然后一轮一轮的筛(感慨不容易啊)。

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最终,还真让他们找到了这样一个组合,一共三个小分子,分别是:TTNPB, 86 1-Azakenpaullone, WS6 ,于是各取一个开头,组成了TAW这个组合名。

瞅瞅这个TAW的效果:

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接下来,就是验证一下,这几个因子到底管用不,他们把这种用化学因子诱导的干细胞叫做 chemically induced totipotent stem cells (ciTotiSCs) 。

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如上图所示(其实也不用看,这种太复杂)。

总之一个结论就是:这策略,真的可行!不过,既然他们声称是实现了全能干细胞,那么,自然要比一下了,于是,接下来就是用一系列办法来进行比较,看是不是真的是全能干细胞。

比较对象分别是他们搞出来的ciTotiSCs,mESC(小鼠胚胎干细胞)以及embryo(胚胎)

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结论是,大体上,ciTotiSCs和全能干细胞是非常接近的。(说明下,受精卵发育过程会经历合子激活、2-4-8到囊胚之类的,我们一般认为合子激活前其实是精子卵子大混合,不像干细胞)

事实上,他们进行了转录组、表观组和代谢组水平的研究,基本上是目前组学上最严格的标准了,发现数百个关键基因在ciTotiSCs中都可被开启了,总体模式和全能干细胞接近。而一些与多能干细胞相关的基因在TAW细胞中处于沉默状态。

真全能吗?既然号称全能,那么做个动物实验。

接下来,做了一下发育实验,就是看这个号称全能干细胞的,到底有多大的全能性。

他们将这些细胞注射到小鼠早期胚胎中以观察其体内的分化潜力,

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如上图所示,发现这些细胞具有全能干细胞的特点,而且可以在小鼠体内分化成为胚内和胚外谱系,具备了发育成胎儿和胎盘的能力(胎盘,很重要很重要,目前ipsc最大的问题之一就发育不成胎盘,那就自然不可能从头开始一个生命)

所以,这大概就是整个论文的内容,就是,用化学因子的办法,实现了诱导全能干细胞。

03,这个研究和之前中科院/华大的nature有什么区别?

可能不少人会想到另一个研究,就是今年3月份中国科学院和深圳华大生命科学研究院联合发表了一篇nature,通过体细胞诱导培养出了类似受精卵发育3天状态的人类全能干细胞。

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总体上,两个研究共同点是都进行人工诱导多能干细胞研究,且都实现了全能干细胞。

区别是:

1,起点不同

之前的文章是从体细胞开始诱导,清华这篇是从小鼠胚胎干细胞开始诱导。

2,终点不同

之前的文章认为诱导到了3天左右的干细胞,也就是8细胞左右,这个文章是2细胞左右的全能干细胞,并且可能发育出胎盘。

3,干性验证

中科院/华大的文章,论证细胞在3天左右,主要是依据信息学为主,这也是华大的强项。

清华的文章,既有生信,更主要的是实验验证,对全能性的验证更完整。

4,物种不一样

这的确是个因素,比如华大做的是人的细胞,清华是鼠的细胞

5,方法不同

这个就不赘述了。

其实,还有一篇类似文章,是今年4月份邓宏魁发的nature:化学小分子诱导人成体细胞转变为多潜能干细胞

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首次使用化学小分子诱导人成体干细胞重编程转变为多潜能干细胞。

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04,诺奖级?让子弹飞一会儿

这时,有的网友就提出了,这次的诱导干细胞是诺奖级别吗?这个方面,还是持有一定的谨慎。

无他,太痛了。因为,有一个著名的案例在前,那就是,小保方晴子。就如同背景里说的,山中因子的生物性因素导致的潜在风险,一直是大家都担心的,所以,在山中伸弥发表cell之后,大家就开始寻找化学方法来诱导了。

而当初,走在这个领域前沿的是小保方晴子所在的课题组。她当年就是寻找环境压力条件导致的细胞转化,最后发现低pH能够诱导出"万能细胞"(STAP细胞) 。当年,可谓光环加身,被全世界美誉,被认为是又一个诺奖,再加上小保方晴子本身颜值高,简直是风靡一时。

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然而,这一切被发现是造假,于是小保方晴子轰然倒塌。这一塌,不仅是她本人,她导师也因此蒙羞并自杀谢罪。

这个影响,堪比后来的心肌干细胞造假,以至于,整个领域,对于化学诱导持有的态度是非常审慎的。

所以,对于这篇研究,个人看法依然是:等一等。

但是如果最终证实是真的,那的确是一个重大的突破。

就如摘要里说的:

However, it remains challenging whether and how TotiSCs, representing the very beginning of a life, can be established in vitro in the absence of germline cells.

05,意义呢?

就用作者的原话吧:

Our chemical approach for TotiSCs induction and maintenance provides a defined in vitro system to manipulate and understand totipotent state towards creating life from non-germline.

一个是creating life from non-germline,就是不用生殖细胞实现生命创造(当然这里和venter的不大一样)。

一个是defined。

最后,欢迎理性友好探讨。如果你觉得我错了,那你一定是对的。


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